Prävention des Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM)

P. Schwarz

Zusammenfassung


Wir stehen wir nach wie vor – bedingt durch die Zunahme der Zahl von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM) – vor einem schwerwiegenden medizinischen, sozialen und ökonomischen Problem. Es ist daher dringend an der Zeit, Programme zur Primärprävention und gezielten Früherkennung des Diabetes mellitus zu entwickeln und umzusetzen. Mehrere große internationale Studien belegen, dass die Prävention des Diabetes mellitus durch Lebensstilveränderung bei Risikopersonen sowie einer frühen medikamentösen Intervention möglich und erfolgreich durchführbar ist. Primäres Ziel ist dabei die Stabilisierung und Verbesserung der Glukosetoleranz über eine Verbesserung der Insulinresistenz. Zielwerte zur Umsetzung entsprechender Programme können formuliert werden.
Angesichts der weltweit rasanten Diabetesepidemie müssen entscheidende Weichenstellungen erfolgen, um über eine Forcierung der primären, sekundären und tertiären Diabetesprävention schrittweise zu einem Nationalen Diabetespräventionsprogramm zu gelangen. Die Arbeitsgemeinschaft Prävention Typ 2 Diabetes der Deutschen Diabetes Gesellschaft hat gemeinsam mit der Deutschen Diabetes Stiftung ein Konzept für ein Nationales Präventionsprogramm vorgestellt. Zur Verwirklichung eines solchen Vorhabens sind viele Partner nötig, die sich in diesen Prozess einbringen. Die bevölkerungsweite Umsetzung der Diabetesprävention wird in Zukunft dabei in erster Linie auf einer Motivation zur Lebensstiländerung beruhen. Daneben wird die frühzeitige Pharmakoprävention des Diabetes zukünftig von wachsender Bedeutung sein.

Summary


Diabetes is one of the main threats to human health in this century. The drastic increase in incidence of diabetes worldwide has been attributed to distinct changes in human behaviour and lifestyle during the last century. To prevent the personal and socio-economic burden of diabetes effort to prevent the disease needs to start before the onset of diabetes and address all susceptibility factors. Four recent studies have shown that prevention of type 2 diabetes is possible and that reinforced lifestyle interventions / modification can significantly reduce the onset of the disease. The studies showed repeatedly that for about 60% of the persons with increased diabetes risk, compared to a control group, the diabetes was prevented from developing. Early pharmacologic preventive strategies have yielded 25-30% This studies have convincingly demonstrated that the primary aim in prevention of type 2 diabetes is the stabilisation of glucose tolerance due to improvement of insulin resistance. Based on the studies intervention protocol focuses on achieving 5 core goals. With respect to the world wide burden of diabetes this studies offer a compelling evidence-base for the important translation of the research findings into community-based prevention strategies a development of a National Diabetes Prevention Program. The workgroup “Diabetes prevention” at the German Diabetes Association together with the Diabetes Foundation developed a concept for a National Programme. To realize this, a large number of partners are necessary. For the population based implementation of such a programme the intervention is primarily based on reinforced behaviour modification (lifestyle and physical activity). As add on the pharmako prevention of type 2 diabetes will be from increasing importance.

Prävention des Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM)


Eine der großen Herausforderungen in der Diabetologie unserer Zeit ist neben dem täglich wachsenden Wissen um die genetischen Ursachen des Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM) die Analyse effektiver Strategien zu Prävention des T2DM sowie die Umsetzung dieser in bevölkerungsweiten Programmen zur Diabetesprävention im öffentlichen und privaten Gesundheitswesen. Nach den sehr ermutigenden Ergebnissen mehrerer internationaler Studien, die mit hoher Evidenz belegen, dass die Prävention des Diabetes mellitus mit einer Intervention bei Risikopersonen möglich und erfolgreich durchführbar ist, ist es an der Zeit, Programme zur Primärprävention des Diabetes mellitus zu etablieren.

Problem „Diabetes“


Schon vor 40 Jahren erklärte die WHO, dass mindestens 50% der T2DM-Fälle weltweit zu verhindern seien und forderte Aktionen zur Prävention dieser Erkrankung [Organization, 1994 #2906]. Der Aufruf fand damals wenig Beachtung. Heute erlebt er durch die Zunahme der Zahl von Patienten mit T2DM und dem damit verbundenen medizinischen, sozialen und ökonomischen Problem eine Renaissance [1].
Obwohl in den letzten Jahrzehnten in der Therapie des Diabetes durch verbesserte Behandlungsmethoden viel erreicht wurde, stehen wir nach wie vor - bedingt durch die Zunahme der Zahl von Patienten mit T2DM - vor dem medizinischen, sozialen und ökonomischen Problem „Diabetes“ [1]. Es besteht kein Zweifel daran, dass Adipositas und körperliche Inaktivität wichtige Risikofaktoren für T2DM darstellen, wenngleich eine genetische Prädisposition wahrscheinlich die Grundlage bildet, auf der ein „ungesunder“ Lebensstil die Manifestation der Erkrankung begünstigt. Maßgeblich durch die drastische Veränderung unseres Lebensstils bedingt, beobachten wir in den letzten 20 Jahren einen deutlichen Anstieg von Häufigkeit und Ausmaß der Übergewichtigkeit [Haffner, 2003 #3159], der von einer parallelen Entwicklung der Prävalenz des Typ-2-Diabetes mellitus in den USA und in Deutschland begleitet ist [1]. Unter Berücksichtigung der Bevölkerungsentwicklung und aktueller Daten europäischer und deutscher Bevölkerungsstudien kann man bis zum Jahr 2010 mit fast 14 Millionen Menschen mit T2DM in Deutschland rechnen [2].

Verschiedene alarmierende Entwicklungen erfordern, jetzt zu handeln:
  1. Die Prävalenz des T2DM mit seinen kardiovaskulären Komplikationen steigt drastisch.
  2. Risikofaktoren für die Entwicklung des T2DM haben substanziell zugenommen.
  3. immer mehr jüngere Menschen bekommen einen T2DM.
  4. Die Erkrankung bedingt – noch vor der Diagnose - schwerwiegende Komplikationen.
  5. Die Behandlung dieser Erkrankung, insbesondere ihrer Komplikationen, ist ausgesprochen kostenintensiv.
Im November 2002 wurde gemeinsam von IDF und WHO auf dem 3. Weltkongress der Diabetesprävention in Hong Kong ein „Call for Action Statement” verabschiedet. Mit dem Titel “Primary Prevention of Type 2 Diabetes - Setting up the International and National Action Plans” werden die Regierungen aufgefordert, nationale Programme zur Primärprävention des Diabetes zu entwickeln [3].

Notwendigkeit zur Prävention des Diabetes


Eine Diabetesdiagnose bedeutet auch heute noch eine signifikante Verkürzung der individuellen Lebenserwartung [4-6], Einbußen an Lebensqualität für den Betroffenen und eine Erhöhung der Kosten für das Gemeinwesen [7]. Die Paris Prospective Study konnte zeigen, dass eine Diabetesdiagnose mit einem vierfach erhöhten relativen Risiko für eine kardiovaskuläre Mortalität verbunden ist. Ein wesentlicher Grund dafür ist, dass der T2DM in bis zu 50% der Fälle über lange Jahre unentdeckt bleibt, denn vor der Diabetesdiagnose liegt oft ein symptomfreies Intervall mit Hyperglykämie von 9 – 15 Jahren. Zu diesem Zeitpunkt weist jeder zweite neu diagnostizierte Diabetiker bereits schwere Begleitkomplikationen auf [8, 9]. Weiterhin stellen die Vorstadien des Typ-2-Diabetes, die gestörte Glukosetoleranz (IGT) und die gestörte Nüchternglukose (IFG) einen entscheidenden Risikofaktor für einen zukünftigen Diabetes bzw. eine kardiovaskuläre Erkrankung dar [10, 11]. Ein weiterer Aspekt ist der Anstieg der Inzidenz von Typ-2-Diabetes im Kindes- und Jugendalter mit bis zu 45 % der gegenwärtig neu diagnostizierten, in der Regel adipösen kindlichen und jugendlichen Diabetiker in den USA [Fagot-Campagna, 2001 #3162]. Eine erfolgreiche Prävention oder Verzögerung des Diabetes sowie verbesserte Behandlung zu einem früheren Zeitpunkt kann außerdem helfen, die sozialen und ökonomischen Belastungen durch den Diabetes zu verringern [12]. In Anbetracht der Explosion der Diabeteserkrankungen und dem fehlenden kurativen Ansatz in der Behandlung bleibt nur die Verhinderung der Erkrankung in ihrer Entstehung – demzufolge die suffiziente Primärprävention des Diabetes [13].

Worin besteht das physiologische Ziel der Prävention? Was ist der richtige Zeitpunkt?


In Anbetracht der Pathophysiologie des T2DM mit kontinuierlich steigender Insulinresistenz und sekundärem Sekretionsversagen der Betazelle besteht das Ziel in einem langfristigen Aufrechterhalten der physiologischen Sekretionsfunktion der Betazelle. Basierend auf der Pathophysiologie ist somit das primäre Ziel die Stabilisierung und Verbesserung der Glukosetoleranz über eine Verbesserung der Insulinresistenz.


                                    Abbildung 1
                                    Physiologisches Ziel der Diabetesprävention

Damit ergibt sich, dass spätestens an der Schwelle der IGT zum T2DM interveniert werden sollte, mit dem Ziel, den Verlauf von Glukose, Insulinresistenz und Betazellfunktion in dem gestörten Stadium zu verbessern oder in normale Verhältnisse zurückzudrängen (siehe Abbildung). Basierend auf einer Stabilisierung der Glukosetoleranz stellt sich die Frage, wie sich verschiedene Interventionsansätze zur Prävention des Diabetes auf die Inzidenz der Erkrankung auswirken und welches Ziel mit einem effektiven Ansatz zur Primärprävention erreicht werden sollte.

Mögliche Wirkungsmodelle zur Diabetesprävention


Bis zum heutigen Zeitpunkt kennen wir verschiedene Studien zur Diabetesprävention mit verschiedenen Designs, Interventionsarten und unterschiedlicher Laufzeit, deren Ausgangshypothese auch unterschiedlichen Wirkmodellen in der Prävention folgte. Es ist daher sinnvoll, verschiedene Wirkmodelle in der Diabetesprävention kurz zu betrachten.
Eine mögliche Wirkung von Interventionen kann darin bestehen, die Geschwindigkeit des Anstieges der Diabetesinzidenz zu bremsen, aber langfristig nichts an der absoluten Inzidenz der Erkrankung zu ändern. Das betrifft in der Regel Interventionsarten, deren Intensität oder Effizienz mittelfristig nachlässt (z. B. alleinige Gewichtsreduktionsprogramme). In diesem Fall führt die Intervention über einen Zeitraum hinweg zu einer geringeren Anzahl von Diabetesneuerkrankungen gegenüber einer Gruppe ohne diese Intervention. Nach einem längeren Zeitraum aber – in der Abbildung 3 etwa 8 Jahre – nimmt die Effektivität und Nachhaltigkeit der Intervention deutlich ab und die beiden Inzidenzkurven gleichen sich an. Dies führt dazu, dass die gleiche Diabetesinzidenz zu einem späteren Zeitpunkt erreicht wird und dann kein Unterschied zwischen den Gruppen mit oder ohne Intervention besteht. Trotzdem wurde in dem Zeitraum davor durch die Intervention für viele Personen der Ausbruch des Diabetes um mehrere Jahre verzögert. Derartige Interventionen sind also in der Lage, den Diabetes effektiv zu verzögern, aber nicht zu verhindern.
Ein zweites Szenario (Abbildung 4) betrifft die meisten bisher durchgeführten Pharmakopräventionsstudien (außer TRIPOD). In diesem Fall wird durch eine Intervention X (Pharmakon) der Anstieg der Inzidenz proportional verzögert, was zu diesem Zeitpunkt eine wirkliche Prävention bedeutet. Dieser Effekt hält während der Intervention kontinuierlich an. Allerdings nach Abbruch der Intervention steigt in der washout-Phase (Aussetzen der Intervention) die Inzidenz in dieser Gruppe stärker an als vorher und erreicht schnell wieder die Inzidenzkurve der Kontrollgruppe. Diese Intervention entspricht am ehesten der Behandlung des Diabetes oder Diabetesrisikos mit einem Medikament, aber keiner wirklichen nachhaltigen Prävention (Abbildung 4). Der Effekt ist hierbei substanz- oder direkt interventionsgebunden. Zu Studien, die diesem Modell folgen, gehört z.B. die STOP-NIDDM Studie



                                        Abbildung 3
                                        Diabetes verzögert




                                        Abbildung 4
                                        Diabetes behandelt



                                        Abbildung 5
                                       
Diabetesprävention


Mögliche Wirkungsmodelle zur Diabetesprävention


Eine dritte Möglichkeit eines Wirkmodells basiert auf dem Ziel, nachhaltig die Glukosetoleranz zu stabilisieren (Abbildung 5), wie oben dargestellt. Mit dem Ziel ergibt sich ein Szenario, in dem durch eine Intervention der Inzidenzanstieg proportional verzögert wird (wie in Abbildung 4). Hierbei bewirkt aber die Intervention eine „metabolische“ Veränderung, die nachhaltiger als die eigentliche Intervention ist. In der washout-Phase kommt es dann allerdings ebenfalls zu einem stärkeren Inzidenzzuwachs als mit der Intervention. Dieser ist jedoch im Anstieg parallel zu dem in der Kontrollgruppe, so dass sich die Inzidenzzunahme anschließend kontinuierlich auf niedrigerem Niveau weiterentwickelt. Diese Inzidenzdifferenz (Abstand beider Kurven) entspricht wirklich präventierten Diabetesjahren. Ein solcher Effekt kann eigentlich nur durch eine kontinuierliche Lebensstiländerung oder Änderung der Lebensbedingungen geschaffen werden. Allerdings weisen Ergebnisse aus pharmakopräventiven Studien in diese Richtung. Zu diesem Szenario gehören die TRIPOD-Studie und auch die Lebensstilstudien, wenn sie nachhaltig eine Veränderung des Ernährungs- und Bewegungsverhaltens bewirken. Das nachhaltige Ziel eines effektiven Primärpräventionsprogramm besteht also darin, durch eine Stabilisierung der Glukosetoleranz den geringst-möglichen Anstieg der Diabetesinzidenz zu erreichen.

Lifestyle-Prävention des Typ-2-Diabetes


Der T2DM ist für eine wirksame Primarprävention prädestiniert, da ein Großteil der Erkrankung durch Lebensstilfaktoren bedingt ist und diese durch entsprechende Interventionen beeinflußbar sind [Organization, 1994 #2906]. Allerdings besteht die Herausforderung darin, Personen, die ein erhöhtes Erkrankungsrisiko haben, im diagnosefreien Intervall oder früher zu identifizieren. Es ist zu bestimmen, welche Lebensstil- oder Pharmakointervention am effektivsten sind, den Diabetes zu verhindern oder zu verzögern.



                        Abbildung 6
                        Zusammenfassung bisheriger Studien zur Diabetesprävention

Die Ergebnisse von mehreren großen internationalen Studien [14-18] geben dazu erste Antworten und belegen mit hoher Evidenz, dass die Prävention des Diabetes mellitus mit einer Lebensstilintervention oder frühzeitiger Medikamentenanwendung, bei Risikopersonen möglich und effektiv ist [19]. In den genannten Studien wurde wiederholt gezeigt, dass durch Lebensstilintervention in einem Frühstadium der Erkrankung für fast 60% der Betroffenen der Ausbruch des Diabetes sowie durch frühe medikamentöse Intervention für etwa ein viertel der Risikopersonen der Diabetes erfolgreich verhindert bzw. hinausgezögert werden konnte.
In der chinesischen Da Quing Diabetes Prevention Study [17] wurde der Effekt einer „Lifestyle-Modifikation“ auf die Konversion vom IGT-Stadium zum T2DM untersucht. Die Studie umfasste 577 Personen mit einer gestörten Glukosetoleranz, welche randomisiert in Kontroll- und Interventionsgruppe eingeschlossen wurden. Die kumulative Inzidenz des Diabetes war nach 6 Jahren in der Kontrollgruppe 67.7% (95% CI, 59.8-75.2), verglichen mit der „Lifestyle-Gruppe“ mit 41.1% (95% CI, 33.4-49.4). So konnte durch intensivierte Diätschulung und Bewegungsprogramme bei chinesischen Patienten mit gestörter Glukosetoleranz eine Diabetes-Risikoreduktion um 46 % erreicht werden [17].

In der finnischen Diabetes Prevention Study (DPS) [15, 20], in der ebenfalls Probanden mit einer gestörten Glukosetoleranz untersucht wurden (n=522), konnte durch „Lifestyle-Modifikation“ die Erkrankungsrate in einem dreijährigen follow-up von 22,9% auf 10,2% gesenkt werden, was einer Diabetes-Risikoreduktion um 58% entspricht.




                              
                        Abbildung 7
                        Kumulative Inzidenz des Typ-2-Diabetes in der finnischen „Diabetes Prevention-Study“

Die Lifestyle-Modifikation umfasste individuelle Ernährungsberatungstermine und eine individuelle Beratung bzgl. der körperlichen Bewegung. Patienten mit Lifestyle-Modifikation nahmen im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe 4,2 kg Gewicht ab, steigerten ihr Bewegungsverhalten, senkten den Blutdruck und verbesserten den Fettstoffwechsel. 8 Personen mussten „behandelt“ werden, um einen Diabetesfall zu verhindern. Probanden, die mehr als 5% ihres Körpergewichts reduzierten, wiesen eine Verringerung des Diabetesrisikos um 70% im Vergleich zu Personen ohne eine entsprechende Gewichtsreduktion auf. Gewichtsreduktion erwies sich somit neben einer vermehrten körperlichen Bewegung als eine entscheidende Wirkvariable [15, 20].

Das Ziel des amerikanischen Diabetes Primary Prevention Trial (DPP) [14] bestand darin, den Effekt einer „Lifestyle-Modifikation“ sowie einer frühen Metforminbehandlung im Vergleich zu einer Placebogruppe bei Probanden mit einer IGT auf die Konversion zum manifesten Diabetes mellitus Typ 2 zu untersuchen. Die Ergebnisse zeigen, dass bei einer mittleren Beobachtungsdauer von 2,8 Jahren das Risiko durch frühe Metforminbehandlung um 31%, durch Lifestyle-Modifikation aber um 58% im Vergleich zu Placebo gesenkt werden kann.




                        Abbildung 8
                        Kumulative Inzidenz des Typ-2-Diabetes im „Diabetes Prevention Program - DPP“

Die Probanden in der „Lifestyle-Gruppe“ konnten ihr Körpergewicht im Beobachtungszeitraum um 5.6 kg reduzieren. Probanden mit Metforminbehandlung wiesen 2,1 kg und die Kontrollgruppe 0,1 kg Gewichtsreduktion auf. Die Diabetesinzidenz betrug 4.8 Personen pro 100 Patientenjahre in der Lifestyle-Gruppe im Vergleich zu 7.8 in der Gruppe mit Metforminbehandlung und 11.0 Personen in der unbehandelten Kontrollgruppe. Auch in dieser Studie erwies sich die Lifestyle-Modifikation mit einer „number needed to treat“ von 6.9 Personen als eine sehr effektive Behandlungsmaßnahme. 14 Probanden mussten mit Metformin behandelt werden, um einen Diabetesfall zu verhindern [14, 21].
Im Rahmen einer weiteren pharmakopräventiven Studie, der STOP-NIDDM Studie [16], wurde die Wirksamkeit von Acarbose in der Prävention des Auftretens eines manifesten Diabetes bei Personen mit einer IGT evaluiert. Es konnte gezeigt werden, dass in dieser Studie die regelmäßige Einnahme von Acarbose zu einer relativen Risikoreduktion um 25% führte. Der präventive Effekt sistierte allerdings nach Absetzen der Acarbose [16]. Unter Acarbose wurden auch vordefinierte Endpunkte als sekundäre Zielgrößen reduziert und zwar 49 % weniger kardiovaskuläre Ereignisse und 34 % weniger neue Hypertoniefälle. Dies weist zum einen auf die besondere Bedeutung der Korrektur der postprandialen Hyperglykämie hin. Zum anderen ist es der erste Beweis, dass die Behandlung von IGT nicht nur den Diabetes hinauszögert, sondern auch das kardiovaskuläre Risiko signifikant senken kann.

Als Ergebnis dieser Studien wurden Zielwerte insbesondere zur Lebensstil-Intervention formuliert, deren Umsetzung entscheidend für eine Verhinderung bzw. Verzögerung des Diabetes ist. Diese umfassen:
  1. Gewichtsreduktion um 7%
  2. 150 Minuten körperliche Aktivität/Woche
  3. 15g faserhaltige Ballaststoffe /1000 kcal Nahrungsaufnahme
  4. höchstens 30% Fettanteil in der täglichen Nahrung sowie 
  5. höchstens 10% gesättigter Fettsäuren-Anteil in der täglichen Nahrung.
Interessant hierbei ist, dass retrospektiv die Umsetzung eines der Zielwerte fast keinen präventiven Effekt hatte, allerdings mit der kontinuierlichen Umsetzung jedes weiteren Zielwertes der Effekt in der Prävention des Diabetes stieg und bei kontinuierlicher Umsetzung von vier und allen fünf Zielwerten über die Studiendauer fas 100% Prävention des Diabetes erreicht wurde [15].
Die Studien belegen die prinzipielle Möglichkeit der primären Diabetesprävention durch eine erfolgreiche Veränderung des Lebensstils, insbesondere des Ernährungs- und Bewegungsverhaltens. Als zweiter Effekt konnte überzeugend dargestellt werden, dass eine frühe Einnahme von Metformin oder Acarbose das Auftreten eines manifesten Diabetes bei Personen mit einer IGT verhindern bzw. verzögern kann. Gerade im Hinblick auf die Übertragbarkeit des in der Studie betriebenen Aufwandes auf den konkreten klinischen Alltag kann in einem zukünftigen Präventionsprogramm für eine substanzielle Anzahl von Risikopersonen bzw. „Non-Respondern“ der Lifestyleprävention die regelmäßige Pharmakoprävention eine wichtige Alternative darstellen.

Medikamente in der Diabetesprävention


Metformin: Schon 2001 hatte eine chinesische Arbeitsgruppe den Effekt von Metformin in einer weiteren prospektiven Studie bei chinesischen Patienten mit gestörter Glukosetoleranz untersucht. Sie konnten zeigen, dass unter Metforminbehandlung 76.8% signifikant weniger Diabetesneumanifestationen auftraten als unter Placebo [22]. Die aktuelle Studienlage räumt damit Metformin die höchste Potenz bei der Diabetesprophylaxe ein. In der DPP-Studie erhielten die Probanden entweder täglich 2mal 850 mg Metformin (Glucophage®) oder Placebo [14]. Im Vergleich zu Placebo reduzierte Metformin die Zahl neuer Diabetesfälle um 31%. Unter Metformin betrug der Gewichtsverlust gegenüber Placebo 2,0 kg. Während für die Lebensstiländerung ein sehr großer Aufwand notwendig war – 16 Schulungen in den ersten 24 Wochen –, erfolgte im Metforminarm lediglich die Tabletteneinnahme. Die Compliance in der Tabletteneinnahme war aufgrund der geringeren Nebenwirkungen vergleichbar mit der Einnahme von Placebo, was ein entscheidender Vorteil des Metformins gegenüber der Acarbose zu sein scheint.
Bei jüngeren adipösen Personen (24–44 Jahre) mit grenzwertig hohem Nüchternblutzucker war Metformin der vermutlich in diesen Fällen nicht ganz erfolgreichen Lifestyle-Modifikation sogar ebenbürtig. Auch bei den Probanden mit einem BMI von ≥ 35 kg/m2 war Metformin gleich effektiv wie die Lebensstilintervention. Es gibt Hinweise aus der DPP-Studie, dass der protektive Effekt von Metformin nach Studienende persistiert, was längerfristige Follow-up-Daten aber erst bestätigen müssen. Vermutlich aber ist ein genereller Effekt von Metformin auf Gewicht, Fettverteilung, Lipidprofil, Insulinsensitivität und Gerinnung verantwortlich, dessen metabolischer Gesamteffekt das Diabetesrisiko moduliert [23]. Jedenfalls sprechen diese Daten – auch in Übereinstimmung mit der UKPDS (Metformin-Arm bei Adipösen) – für einen früheren Einsatz von Metformin in der beschriebenen Zielgruppe.
Acarbose: In der STOP-NIDDM-Studie wurde der Einfluss von Acarbose auf die Diabetesmanifestation, aber auch auf mögliche kardiovaskuläre Ereignisse geprüft [24].
Die Probanden wurden über den Studienzeitraum mit 3 x 100 mg Acarbose oder mit Placebo behandelt. Im Ergebnis der Studie konnte dargelegt werden, dass unter Acarbosebehandlung 25% weniger Diabetesfälle auftreten und die Probanden geringfügig an Gewicht abnahmen. Somit kann die frühzeitige medikamentöse Intervention mit Acarbose dem Typ 2 Diabetes vorbeugen. Ein ganz entscheidendes weiteres Ergebnis der Studie ist, dass unter Acarboseehandlung 49% weniger kardiovaskuläre Ereignisse und 91% weniger Herzinfarkte auftraten.
Orlistat: Bemerkenswert sind die Resultate der Xenical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects-Studie (XENDOS), in der der Effekt von Orlistat auf die Diabetesentwicklung im Vergleich zu Plazebo zusätzlich zu einer Lebensstiländerung untersucht wurde [25]. Das Risiko, einen T2DM zu entwickeln, war bei Patienten, die Orlistat erhielten und ihre Lebensgewohnheiten modifizierten, um 37% niedriger als bei jenen, die nur ihren Lebensstil änderten, was auf eine stärkere Gewichtsabnahme zurückzuführen sein könnte [26]. Betrachtet man die Probanden aus der Studie, die eine IGT bei Studienbeginn hatten und vergleicht die Daten mit der DPP–Studie so ergibt sich, dass die Anwendung von Orlistat zusätzlich zur Lebensstiländerung hilft, 52% der Diabetesfälle zu verhindern. Der Gewichtsreduktionseffekt war im ersten Jahr am größten. Das Potential von Orlistat liegt dabei sicherlich darin, dass es als Antiadipositum deutlich eher eingesetzt werden kann als Metformin und Acarbose verschrieben werden können und damit eine Bedeutung im prädiabetischen oder auch normoglykämen hyperinsulinämen Stadium bei übergewichtigen Personen hat [25].
In der "Troglitazone In Prevention of Diabetes-Studie (TRIPOD)" erhielten 235 Frauen mit früherem Gestationsdiabetes entweder Troglitazon oder Placebo. Nach einer mittleren Beobachtungsdauer von 30 Monaten betrug die jährliche Inzidenz an T2DMs 5,4% unter Placebo gegenüber 2,3% unter Troglitazon (relative Risikoreduktion 56%). Besonders interessant ist, dass 8 Monate nach Beendigung der Troglitazon-Therapie der präventive Effekt weiterhin persistierte [27]. Aufgrund dieser Beobachtung wird diskutiert, dass Glitazone den natürlichen Krankheitsverlauf der Glukoseintoleranz beeinflussen könnten. Derzeit wird der Effekt von Pioglitazon nach einem Gestationsdiabetes überprüft (PIPOD-Studie).
In der EDIT-Studie (Early Diabetes Intervention Trial) werden Personen mit einer IGT über einen Zeitraum von insgesamt sechs Jahren behandelt. Die etwa 640 Patienten erhalten zunächst drei Jahre lang Metformin und Acarbose oder Metformin und Placebo. Anschließend wird weitere drei Jahre lang nur mit Acarbose oder Placebo behandelt. Interimsanalysen bestätigen den präventiven Effekt der Kombination Metformin und Acarbose [28]. Der Abschluss der Studie war für Ende 2002 geplant. Die Ergebnisse werden demnächst erwartet.
In der multizentrischen DREAM-Studie (Diabetes Reduction Approaches with Ramipril and Rosiglitazone-Medications) wird derzeit das präventive Potenzial von Rosiglitazon und/oder dem ACE-Hemmer Ramipril bei Personen mit IGT und hohem Gefäßrisiko für die Entwicklung eines T2DM überprüft. Dabei sind als primäre Zielgrößen nicht nur die Diabetesverhinderung, sondern auch die Verhinderung kardiovaskulärer Komplikationen und die Senkung der Mortalität gesetzt. Der Effekt von Nateglinide/Valsartan oder Telmisartan/Ramipril auf die Manifestation eines T2DM wird in der NAVIGATOR und ONTARGET/TRANSCEND Studie analysiert. Die Ergebnisse werden für 2006 bis 2008 erwartet. Spätestens dann sollten die hier aufgeworfenen Fragen nach Zielgruppen und Effizienz der primären Prävention von Diabetes und Arteriosklerose im Sinne von evidenzbasierter Medizin zu beantworten sein.

Kosten in der Diabetesprävention


Es stellt sich allerdings die Frage, ob Pharmakoprävention oder Lifestyleprävention des T2DM kosteneffektiv durchzuführen sind. Dies muss aus der Perspektive des Gesundheitssystems, aber auch der Gesellschaft betrachtet werden. Aktuelle Analysen der Kosten des Diabetes Prevention Program geben Aufschluss darüber.
Über die 3-Jahresperiode waren die Lebensstil- sowie die Metforminintervention aus der Perspektive des Gesundheitssystems und der Perspektive der Gesellschaft sowohl effektiv und auch kosteneffektiv. Die direkten Interventionskosten waren bei der Metforminanwendung gegenüber der Lebensstilintervention im ersten Jahr deutlich geringer, allerdings ab dem zweiten Jahr 7-12% jährlich höher. Beide Interventionen sind aber nur mit geringfügig höheren Kosten für das Gesundheitssystem verbunden, wogegen der relative Kostenanstieg bei der Metforminintervention geringer war als bei der Lebensstilintervention. Metforminanwendung war erfolgreich, sowohl direkte medizinische Kosten zu sparen, als auch indirekte medizinische Kosten zu reduzieren. Bei den direkten nichtmedizinischen Kosten war die Anwendung von Metformin gegenüber der Kontroll-/Plazebogruppe sogar kostensparend, die direkten nichtmedizinischen Kosten in der Liefestylegruppe dagegen deutlich höher. Betrachtet man die Kosten, scheinen auf lange Sicht hin Lebensstil- sowie die Metforminintervention aus der Perspektive des Gesundheitssystems und auch aus gesellschaftlicher Perspektive annährend gleichwertig lohnend zu sein. Die Kosten solcher Präventionsstrategien müssen aber im Zusammenhang mit langfristig gesparten Aufwendungen für die Therapie des Diabetes gesehen werden. Damit erscheinen beide Strategien „bezahlbar“ für die klinische Praxis.
Da die Lebensstilintervention in den bisherigen Studien die effizientere und natürlichere Strategie zur Prävention des Diabetes war, wird sie allerdings vermutlich die zukünftig bevorzugte sein. Zusätzlich können sicherlich bei der Lebensstilintervention durch Gruppenschulungen sowie bei der Metforminintervention durch Anwendung von kostengünstigeren Generika Kosten gespart werden [, 2003 #2970;Buchanan, 2003 #2966;Hernan, 2003 #2956;, 2003 #2927].

Ausblick


Angesichts der weltweit rasanten Diabetesepidemie müssen entscheidende Weichenstellungen erfolgen, um über eine Forcierung der primären, sekundären und tertiären Diabetesprävention schrittweise zu einem nationalen Diabetespräventionsprogramm zu gelangen. Wenn man die Evidenz der Ergebnisse betrachtet, ist es höchste Zeit, diese in Programme zur Primärprävention des T2DM umzusetzen. Der Vorschlag, Diabetes-Risikoträgern zwecks Reduktion ihres Risikos verhaltensmedizinische Interventionen anzubieten, basiert letztlich, was die erwartete Wirksamkeit dieser Art von Intervention betrifft, auf einem Analogieschluss, der auf die Ergebnisse der ober vorgestellten Studien Bezug nimmt.

Um für Risikoträger eine spezifisch wirksame primäre Prävention betreiben zu können, müssen drei Voraussetzungen erfüllt sein:
- Erstens muss ein Test vorhanden sein, mit dem sich solche Risikoträger sicher und verlässlich ermitteln lassen. Nur dann kann man sie gezielt ansprechen und sie für entsprechende Präventionsangebote gewinnen.
- Zweitens müssen Vorstellungen darüber entwickelt und ausreichend konkretisiert sein, welche Art von Intervention die Diabetes-Risikoträger zwecks präventiver Reduktion ihres Risikos erfahren sollen. Das heißt, es muss ein Programm entwickelt sein.
- Drittens muss belegt sein, ob das Konzept die mit ihm verbundenen Erwartungen erfüllt, das heißt, es muss nachgewiesen sein, dass ein entsprechendes Interventionsprogramm bei der Zielgruppe, für die es entwickelt wurde, wirksam ist.

Basierend auf diesen Ergebnissen ist mit dem TUMAINI-Präventionsprogramm ein Programmkonzept zur Diabetesprävention von der Arbeitsgemeinschaft Prävention des Typ 2 Diabetes der Deutschen Diabetes Gesellschaft gemeinsam mit der Deutschen Diabetes Stiftung entwickelt worden [29]. Dieses besteht aus folgenden Schritten:

  1. Identifikation der Risikopersonen/Screening

  2. Intervention zur Diabetesprävention, Schulung

  3. kontinuierliche Weiterbetreuung, Evaluation, Qualitätskontrolle

Das Programmkonzept ist vom Bundesministeriums für Gesundheit zur Evaluierung und Umsetzung bestimmt worden.

Als Ergebnis wird die bevölkerungsweite Umsetzung der Diabetesprävention in erster Linie auf einer Motivation zur Lebensstiländerung beruhen. Der zusätzliche Effekt einer Lebensstiländerung besteht sicherlich auch darin, dass neben der Diabetesprävention durch stärkere Auswirkungen auf Gewicht, Blutdruck und Fettstoffwechsel die Prävention des metabolischen Syndroms im Mittelpunkt steht. Dieser Effekt kann evtl. den diabetespräventiven Effekt noch überragen. Von entscheidender Bedeutung aber wird es sein, wie erfolgreich und wie langfristig stabil die Risikopersonen motiviert werden können, die Lebensstiländerung umzusetzen. Primärprävention des T2DM bedeutet eine lebenslange Verantwortung.
Zur Verwirklichung eines solchen Vorhabens sind viele Partner nötig, die sich in diesen Prozess einbringen. Wichtig ist dabei die politische Vorarbeit; gefordert sind wissenschaftliche und Standesorganisationen. Aber auch die Nahrungsmittel- und die Pharmaindustrie sind entscheidende Partner. Bei überzeugender Evaluation eines nationalen Diabetespräventionsprogramms wird dabei nicht nur die Prävention des Diabetes erfolgreich umgesetzt werden können, sondern gleichzeitig die Prävention des metabolischen Syndroms und besonders seiner kardiovaskulären Komplikationen möglich sein.
Diese Daten sind für die Praxis der Diabetologie von erheblicher Bedeutung, da sie nicht nur die lange vermutete Wirksamkeit einer Gewichtsreduktion abschließend belegen und die unerwartete Wirksamkeit der Pharmakotherapie mit unterschiedlichen Wirkstoffen zeigen, sondern auch quantitative Aussagen zum Vergleich der Interventionen erlauben. Danach ist Gewichtsreduktion, verbunden mit körperlicher Aktivität, die wirksamste Intervention. Weiterhin ist die frühzeitige Pharmakoprävention des Diabetes mellitus von substanziellem Nutzen. Neben der Lebensstiländerung wird die frühzeitige Pharmakoprävention des Diabetes zukünftig von entscheidender Bedeutung sein.

Literatur:

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  2. Rathmann, W., et al., High prevalence of undiagnosed diabetes mellitus in Southern Germany: target populations for efficient screening. The KORA survey 2000. Diabetologia, 2003. 46(2): p. 182-9.
  3. IDF, W.C.o.D.P.i.H.K., Call for Action Statement - Primary Prävention of Type 2 Diabetes - Setting up the International and National Action Plans. 2002.
  4. Schneider, H., M. Lischinski, and E. Jutzi, [Prognosis of diabetic patients in Northeast Germany]. Z Arztl Fortbild (Jena), 1994. 88(11): p. 925-30.
  5. Schneider, H., M. Lischinski, and E. Jutzi, [Survival of diabetic patients at 30-year follow-up with reference to a closed population]PG - 323-7. Z Arztl Fortbild (Jena), 1993. 87(4).
  6. Haffner, S.M., Can reducing peaks prevent type 2 diabetes: implication from recent diabetes prevention trials.PG - 33-9. Int J Clin Pract Suppl, 2002(129).
  7. Liebl, A., et al., [Costly type 2 diabetes mellitus. Does diabetes cost 20 billion per year?]. MMW Fortschr Med, 2000. 142(23): p. 39-42.
  8. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group [see comments] [published erratum appears in Lancet 1998 Nov 7;352(9139):1557]. Lancet, 1998. 352(9131): p. 854-65.
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Korrespondenz


Dr. med. Peter E.H. Schwarz
Medizinische Klinik III
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus der Technischen Universität Dresden
Fetscherstrasse 74
01307 Dresden

Tel.: 0351 / 458-2715 Fax: 0351 / 458-8703
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